从全球视野看肿瘤个性化疫苗投资逻辑
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文章首发于丰硕创投，2021年2月6日。
肿瘤个性化疫苗作为肿瘤免疫治疗的新星，得到了广泛关注。本文通过梳理全球肿瘤个性化疫苗市场，旨在为投资者提供经验借鉴，从而把握中国肿瘤个性化疫苗市场的投资机会。
1.肿瘤个性化疫苗背景
2.全球肿瘤个性化疫苗一览
3.全球肿瘤个性化疫苗临床研究进展
4.全球肿瘤个性化疫苗技术特点
5.对肿瘤个性化疫苗的一些思考
6.结语
1肿瘤个性化疫苗背景
2017年7月，《Nature》杂志同期发表了两项分别来自美国和德国科研团队针对黑色素瘤的个性化疫苗临床I期的阳性试验结果，这两项重磅研究使肿瘤个性化疫苗迅速进入大众视野，成为肿瘤免疫疗法新的讨论和研究热点。肿瘤个性化疫苗是基于肿瘤新抗原（neoantigen）的一种疫苗产品，这种抗原由肿瘤细胞基因组突变产生，仅在肿瘤细胞中表达，属于完全异己成分，是癌症疫苗的理想靶点。由于同种肿瘤不同患者，甚至同一患者不同肿瘤之间基因异质性很高，因而针对新抗原的肿瘤个性化疫苗具有个体差异的特点。肿瘤个性化疫苗的制造过程包括患者肿瘤组织取样、基因测序、突变分析、新生抗原的预测、分析和选择、疫苗设计制备以及评估，最后是临床回输（图1）。
图1 肿瘤个性化疫苗的制备过程（资料来源：Science, 丰硕创投整理）
肿瘤个性化疫苗作为以PD-1/PD-L1药物和CAR-T疗法为代表的的肿瘤免疫疗法的重要补充，由于其本身完全异己的特点，相比于肿瘤通用型疫苗不存在“中枢免疫耐受”的问题，因而业界给予了其更多关注（图2）。
图2 近5年全球交易的肿瘤通用型与个性化疫苗的个数与交易总额比重（资料来源：各公司官网，丰硕创投整理）
2全球肿瘤个性化疫苗一览
我们盘点了全球肿瘤个性化疫苗（中国除外）的概况，对各个疫苗的进度、适应症等信息总结如图3所示。
图3 全球肿瘤个性化疫苗（中国除外）概况（资料来源：各公司官网，丰硕创投整理）
3全球肿瘤个性化疫苗临床研究进展
到目前为止，全球肿瘤个性化疫苗获批上市的只有Provenge®一款，但该疫苗因为商业化失败，原研公司被中国的三胞集团收购。其他的肿瘤个性化疫苗尚都处于研发阶段，我们总结了这些疫苗的临床数据如下：
Northwest bio公司的 DCVax-L疫苗治疗接受过标准疗法（手术切除肿瘤后接受放化疗）后的胶质母细胞瘤（GBM）患者的III期临床的数据显示：MGMT甲基化的患者 （n = 131）3年的OS 为46.4％，MGMT未甲基化的患者 （n= 162）3年的OS为11.0％。25例具有明确或明显早期肿瘤复发的患者中40％患者生存3年或以上，20％患者生存5年或以上，12%患者生存7年或以上，这个数据非常可观。
BioNTech公司的 BNT122联合PD-L1抗体Atezolizumab对108位患者的Ib临床试验数据显示：ORR为8%，1例CR，53例SD, 总体安全性可靠（AEs≥15%，多为1-2级）。73%患者的血液样本中表现出了BNT122诱导的新抗原特异性T细胞应答，还观察到高达6%的MHC多聚体染色的CD8+ T细胞被诱导具有记忆表型，意味着能在大多数可评估的患者中看到肿瘤特异性免疫反应。这些数据表明BNT122的有效性很好，是支撑其获得3.1亿美元交易价格的主要原因。
OSE Immunotherapeutics公司的Tedopi对NSCLC患者的III期临床试验数据显示：12个月OS为46％（29/63），高于预先指定的界限25％，比SoC化学疗法的36％高出10％（这一数据非常亮眼，是全球第一款在肺癌 III 期获得阳性结果的疫苗产品），MOS为9.8个月，高于SoC组的8.7个月，耐受性良好，而严重的治疗紧急不良反应（TEAS）却不那么严重（Tedopi 14％ vs SoC 43％，p<0.001）。参与该试验的患者全是 PD-1耐药或失败后的NSCLC患者，治疗数据亮眼，有望解决PD-1耐药性的问题。
Genocea Biosciences公司的 GEN-009对8位尿路上皮癌、NSCLC、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌的 I/IIa期的临床结果显示：疫苗注射后均引起不同程度的CD4和CD8T细胞阳性反应，患者新生抗原肽段的总阳性率达到99%（这个数据极其亮眼，筛选的新抗原不仅特异性高而且有效性也很高，表明Genocea Biosciences在新抗原的预测方面技术领先），没有发生DLT事件，中位随访时间超过1年，有7名患者没有出现疾病进展，而且疫苗的耐受性较好。
Vaccibody公司的 VB10.NEO联合免疫检查点抑制剂对接受过多线治疗包括使用过至少一种免疫检查点抑制剂的患者的临床 I/IIa试验的数据显示：50％（7/14）的患者获得了临床反应，对疫苗都表现出良好的耐受性，最常见的不良事件是注射相关的高血压发作和注射部位反应。这款疫苗Vaccibody与Genentech达成了全球独家合作，Genentech承诺提供2亿美元的前期和近期付款，5.15亿美元的里程碑付款。
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全球肿瘤个性化疫苗技术特点
目前来说限制肿瘤个性化疫苗行业发展的核心原因在于neoantigen预测的有效性，其次是疫苗的制剂形式，它们是各个公司主要的技术关注点。
Inovio Pharmaceuticals公司的新型疫苗合成设计系统 SynCon®，通过分析靶抗原及其变体的DNA序列，鉴定并合成一致的序列，最后将合成序列插入含有患者自身启动子的环状DNA质粒中得到质粒产品，这套系统的特点是设计周期较短。
Northwest bio公司的DCVax®平台，使用活化的、个性化编码全套生物标志物的树突状细胞“教育”免疫系统攻击肿瘤。
BioNTech公司建立了mRNA肿瘤个性化疫苗开发平台—iNeST，通过 RNA-LPX技术递送RNA防止RNA被降解。
Gritstone Oncology公司建立的新生抗原筛选人工智能平台—EDGE™相比公开、可用预测肿瘤呈递肽的方法准确性提高了9倍。
Advaxis公司利用李斯特菌（Lm）作为载体具有组合优化和扩展检查点抑制剂活性的潜力，可将多种功能整合到单一免疫疗法中，而且可以避免产生中和抗体，持续增强肿瘤抗原特异性T细胞免疫，而且耐受性较好。
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对肿瘤个性化疫苗的一些思考
2019年，《MIT Technology Review》将定制肿瘤疫苗评为年度“十大突破性技术”之一，但实际上，在过去20年中，治疗性肿瘤疫苗的研发可谓举步维艰，到目前为止仅有Provenge®一款获批上市而且还因为销售原因而商业化失败。截至 2017 年，与 Provenge®同期开展的绝大多数肿瘤疫苗III期临床试验因为未见总体生存期改善而失败。因此，如何提高肿瘤个性化疫苗的疗效是值得我们深思的问题？
（1）肿瘤新抗原（neoantigen）预测：neoantigen 理论上可以刺激免疫系统生成更多靶向新抗原的T细胞，杀伤表达neoantigen的肿瘤。然而，2020年《cell》以及《Cancer Research》报道的研究显示：离体试验中相当大比例的neoantigen表位并未刺激T细胞反应，有些neoantigen表位尽管能刺激T细胞，但诱导反应的频率却很低，说明这些neoantigen的免疫原性很低。在图1中我们看到，大多数公司的疫苗产品neoantigen都有几十个，原因就在于单一抗原不足以诱发有效的免疫反应，但这么多的抗原不一定每个都发挥了重要作用，有些可能诱发的免疫效应很低，全部设计进去反而增加了成本。
因而，现阶段免疫原性高的neoantigen的准确预测是构建肿瘤个性化疫苗的最主要挑战。neoantigen的递呈涉及多个过程，机制上的复杂性导致了预测过程绝非简单的线性叠加。对于neoantigen的预测算法，一般需要考量TAP结合、MHC亲和力等20-25个特征因素，通过机器学习或者人工智能的方法，利用数据库中大量质谱或者蛋白结合的数据来训练neoantigen预测的准确率成为各个公司普遍采用的方法。但具备这些条件只是标配，更重要的是对预测出的neoantigen特异性反应的强度（ELISpot技术实现）和深度表型（scRNA-seq技术实现）进行评估，这是区分其研发实力的核心指标之一。
（2）联用：开发肿瘤疫苗提高其疗效最重要的就是尽可能地诱导T细胞应答（尤其是CD8+T细胞）的最大活化和扩增，为了实现这一目标，可能需要促进APC的功能和T细胞最佳启动的辅助疗法。有潜力实现这一目标的治疗药物包括ICI，共刺激受体激动剂（例如CD40），TLR激动剂和支持DC发育或功能的生长因子（例如GM-CSF、FLT3L）。ICI与肿瘤疫苗联合使用的模式已经成为主流，在多个临床试验中已有应用，结果可期。
（3）给药顺序：2019年《nature immunology》的临床前研究报道：在PD-1耐药性的小鼠模型中同时施用PD-1抑制剂和治疗性肿瘤疫苗可改善小鼠模型中疫苗诱导的免疫反应和肿瘤控制，但倘若在同一小鼠模型中疫苗接种之前先使用PD-1抑制剂则会得到相反的治疗效果。同时，也发现PD-1+CD38hiCD8+T细胞是PD-1耐药性的生物标志物。因此在临床研发中，对患者首先进行伴随诊断（IVD的一种）是一个非常重要的环节，它决定了患者是否能使用某种特定的疗法、使用的药物是否能够发挥最大的药效并有效规避可能的药物不良反应。其次，将ICI与肿瘤疫苗两种方案相结合可能是有益的，但需要针对具体的患者仔细考虑给药的顺序。
（4）制剂形式：疫苗的制剂形式（包括多肽，RNA，DNA，病毒构建体或DC，细菌）各自的优缺点讨论地已经很多，然而缺乏对这些不同方法在患者中的正面对比。目前来看，mRNA疫苗由于合成简单快速等优势加之在新冠疫苗中的突出表现整体处于爆发状态；微生物载体具有组合优化，可以引发较强的免疫反应等优势（溶瘤病毒载体近几年得到了业界较大关注，完成了多次交易，近5年肿瘤疫苗领域交易金额最大的就是武田与Turnstone Biologics完成的实体瘤疫苗 RIVAL-01的交易，金额高达10.2亿美元），整体处于研发前期；传统多肽和DC疫苗由于迟迟没有重磅上市药物，表现预冷，需等待有效的临床结果出现。
（5）长久作用：2021年1月21日哈佛医学院Catherine Wu等人发表在Nature Medicine杂志上的研究显示：8例先前接受过手术切除的IIIB/C期或IVM1a/b黑色素瘤患者在给予肿瘤个性化疫苗NeoVax治疗4年后全部存活，6例没有肿瘤活动的迹象，还观察到基于新抗原的特异性T细胞免疫应答的长期持续存在，离体也检测出了表现记忆表型的新抗原特异性T细胞。这是一项非常令人振奋的研究！当下肿瘤疫苗只是手术法、放化疗、PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T这些疗法的辅助疗法；中期来看，可联合其他疗法或免疫抑制剂，清楚肿瘤微小残留，防止肿瘤复发和转移；而最新的这项研究则让我们看到了利用肿瘤个性化疫苗有望长期控制肿瘤！也许，将来肿瘤就像我们常见的慢性病一样被肿瘤个性化疫苗所控制，患者的存活时间和生活质量都会被大大改善。
结语
从全球肿瘤个性化疫苗市场来看，行业整体处于研发状态（绝大多数疫苗处于临床I/II期），尚未出现明显的巨头。掌握了高免疫原性新抗原（neoantigen）预测技术的公司是推动行业发展的决定性力量，从制剂形式来看，mRNA疫苗具有合成简单、快速、成本低，进入细胞后可直接翻译成抗原的特点，目前看起来研发效率更高，更有利于企业取得先发优势，因而这掌握这两类技术的企业是投资者重点关注的肿瘤个性化疫苗投资标的。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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