新冠口服药专题：VV116前景可期
新冠疫情持续，变异株Omicron致死率下降但传染性极强。医疗资源挤兑或将成为一大担忧，新冠口服药给药简便，能够一定程度降低医院负荷。
国产新冠口服药需求可观，不确定性主要来自于药物本身质量是否可靠。重点关注君实生物新冠口服药VV116，为目前进展最快的国产新冠口服药之一，同时在临床前研究、临床 I 期、III期研究中表现优异。
另外，真实生物的阿兹夫定和开拓药业的普克鲁胺也同属国产新冠口服药第一梯队。
1.新防控政策下，口服药是重要的防疫手段
新冠疫情进入第三年，抗争仍在继续，但疫情特点已有转变。新冠病毒不断变异和进化，新变异株Omicron 致死率下降，但传染性大大增强。老年人、基础疾病患者等免疫力较低下的人群的生命健康受到严重威胁。
同时，由于Omicron具有极强的传染力，可能出现的医疗资源挤兑成为最令人担忧的问题。在这样的疫情背景下，抗新冠病毒小分子口服药的优势得以凸显。口服药给药简便，相较于注射等给药方式，占用的医院资源大大减少，对避免医疗资源挤兑有重要作用。
新冠口服药需求可观，且具有一定的可持续性。目前世界范围内已获得广泛批准的仅有2款药物，分别为辉瑞的Paxlovid 和默克的Molnupiravir。而依靠 2 款产品供给全球压力较大，新冠口服药这一赛道目前仍有乐观的空间预期。
2.Omicron传染性强，国内潜在需求较大
若能拥有自主可控的新冠特效药对于整体防控意义非凡。新冠疫情已爆发两年有余，病毒经历了数轮迭代变异，主流毒株已从高毒性、相对较低传染性的原始株型进化为低毒性、但传染性极强的Omicron。
根据病毒进化理论，病毒长期的进化方向是毒性降低，传染性增强，以保证宿主能够传染更多的人群。而这一趋势已从新冠中体现出来。
根据国外已经历过 Omicron 疫情袭击的国家的情况，高传染性这一特点将导致短期内出现大量感染者，虽然重症率和致死率有所下滑，但庞大的患者基数导致新冠中重症、住院、死亡的绝对病例数会在短期出现爆发，而后实现群体免疫，感染数、重症病例数、住院病例数、死亡病例数等也随之明显下降。
根据前瞻产业研究院数据，2020年，中国ICU床位数约5张/十万人，较为紧张，主要症结在于医生数量不足，而培养医生需要长期的投入，短期内难以解决。
因此，降低发展为中重度病情的患者数量非常关键，能够缓解ICU的压力。新冠口服特效药的出现同时还能够缓解门诊和住院部的压力，保障医疗机构持续运转。若医疗系统出现击穿或崩溃，原本易于治愈的患者得不到相应的医疗资源，将会导致重症数量和死亡数量迅速提升。
3.新冠药物市场广阔，小分子药逐步成为主流
新冠疫情仍在全球蔓延，新冠药物供给难以满足需求。2022 年 5 月 3 日，辉瑞在业绩说明会上表示，2022 年 Paxlovid 的目标销售额维持在约 220 亿美元，预计供应量约 1.2 亿盒。
CEO Albert Bourla 表示在4月22日前的一周，美国共有约 80000 名患者服用 Paxlovid 进行治疗，而这一数字在 2 月末时仅为约8000 人。
从美国政府药物分发趋势来看，小分子口服药正逐步成为主力。2021年9月13 日至 2022年4月24日，美国卫生与公众服务部（HHS）下属ASPR对新冠药物进行了分发和统计。
结果显示，在2021年 ， 主 要 分 发 的 新 冠 药 物 是 抗 体 类 药 物 ， 包 括 君 实 / 礼 来 的 巴 尼 韦 单 抗 / 埃 特 斯 韦 单 抗（Bamlanivimab/Etesevimab）、再生元的抗体鸡尾酒疗法（REGEN-COV）、GSK/Vir 的 Sotrovimab。
而进入 2022 年后，Omicron 成为主要毒株导致部分中和抗体效果削弱，同时新冠小分子药物默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）和辉瑞的帕洛维德（Paxlovid）陆续获得批准，抗体类药物分发数量减少，部分遭限制使用或暂停分发。
而 Molnupiravir和Paxlovid的分发数量显著提升，且从数量来看已明显超过抗体类药物。根据美国HHS数据，Molnupiravir累计分发接近270万份，Paxlovid 累计分发接近174万份。小分子口服药给药简便，同时几乎不受病毒变异影响，因此，已逐渐成为主要的新冠药物。
从海外形势来看，新冠小分子药物需求可观。同时，由于新冠病毒将长期存在，且有可能不断变异，新冠小分子口服药将有可能成为长期储备的药物。对于国内来说，拥有自主研发的新冠口服药，将为国民多加一层保护，需求确定。
4.参照Paxlovid，看小分子新冠药的成长空间
Paxlovid，中文音译为帕洛维德，是辉瑞公司于2021年末推出的一款抗新冠小分子口服药物。Paxlovid由 Nirmatrelvir（奈玛特韦）和 Ritonavir（利托那韦）组成。
根据辉瑞公告的 II/III 期临床实验数据，以安慰剂作为对照组，非住院但有高风险因素的患者在出现新冠感染症状 3 天内，服用 Paxlovid 能够使住院风险或全因死亡降低 89%，若症状出现后5天内用药，患者住院风险或全因死亡降低 88%。Paxlovid是目前表现最优秀的新冠小分子口服药之一。
Paxlovid于2021年12月22日获得 FDA 批准，在美国获得使用许可；2021年12月31日获得英国批准；
2022年2月11日获中国批准。目前已在全球超过60个国家获得紧急使用授权或附条件上市。
2022年第一季度，Paxlovid 全球销售额已达15亿美金，其中在美国销售额约10亿美金。若以530美金的定价计算，2022Q1，Paxlovid在美国的销量约为 189万盒。
根据Fierce Pharma报道，辉瑞对2022年的业绩指引做了粗略拆分，其中新冠mRNA疫苗将贡献320亿美元收入，而 Paxlovid 将贡献约 220 亿美元的收入。凭借优秀的药效和便捷性，Paxlovid 的使用频率和市场占有率不断提升。
根据 IQVIA National Prescription Audit 数据，2022 年 4 月 22 日结束的一周，预计约有 7.9 万 Paxlovid 使用。
在美国抗新冠口服药市场中，Paxlovid 的占有率也不断提升，至 2022 年 4 月 22 日结束的一周，Paxlovid 的市占率已达到约 89.8%。虽然 Paxlovid 上市时间晚于默克的新冠口服药 Molnupiravir，但展现了更好的药效，因而得到了市场更多的认可。。
5.新冠药瑞德西韦的药物原理
Remdesivir，瑞德西韦，商品名Veklury，由Gilead Sciences（吉利徳科学）开发，是一款靶向 RNA 依赖性RNA聚合酶（RdRp）的广谱抗病毒药物。也是新冠疫情爆发以来，最早获得使用的药物之一，在2020 年就已获得FDA批准用于治疗新冠感染，因此常常被称为“人民的希望”。
瑞德西韦的靶点RdRp是一种在RNA病毒中广泛存在的酶类，对于RNA病毒的复制繁衍起到至关重要的作用，因此瑞德西韦具有广谱的抗病毒能力。
瑞德西韦最初设计的适应症为丙型肝炎，而后又陆续探究了其在埃博拉病毒感染中的治疗潜力。瑞德西韦的给药方式为静脉注射，因此需要占用部分医院资源，便捷性有限是其作为新冠药物的一大劣势。
RdRp抑制剂：阻碍病毒复制。RdRp 的英文全称是 RNA-dependent RNA polymerase，又称 RNA replicase，中文名译为 RNA依赖性RNA聚合酶或 RNA 复制酶。
RdRp 对RNA病毒的繁衍至关重要，RdRp复制合成携带病毒基因的RNA序列，以帮助病毒繁殖。RdRp是RNA 病毒的重要酶类，但对人类无用。
人类的遗传信息存储在 DNA 中，不需要RdRp复制RNA。因此 RdRp 的抑制不会对人体健康产生影响。RdRp酶主要来自于病毒基因自身携带，且序列结构高度保守，因此能够有效对抗各种变异株。
RdRp 抑制剂是干扰抑制RNA病毒（包括新冠病毒）复制的药物。
以新冠病毒为例，新冠病毒的生命周期主要阶段如下：新冠病毒利用自身壳膜表面的 S 蛋白与人体细胞表面的ACE2蛋白结合进入人体细胞，之后将存储病毒基因的RNA释放到细胞质中，并翻译为蛋白，其中便包括近段时间常被提到的 RdRp和3CL。而后，蛋白切割酶（例如 3CL）将RdRp从聚合蛋白链中分离出来，开始工作。
RdRp在其他酶类的协同下复制合成存储病毒遗传信息的 RNA，这些RNA再经过其他处理成为了新的病毒个体，而后部分病毒被送出细胞，开始新一轮的生命周期。
瑞德西韦在病毒复制这一环节介入，干扰和抑制病毒基因的合成和复制，阻碍或阻断新病毒的产生。瑞德西韦掐断了病毒的有生力量供应，类似于在战争中摧毁了敌人的兵工厂。
新冠病毒数量得不到补充的情况下，已有的病毒将被人体的免疫系统逐步消灭，最终使患者痊愈。临床表现中则体现为，患者病程的缩短，和排毒减少。
理论上来说，在感染前中期用药效果最为明显，因为瑞德西韦能够减缓病毒复制，更快控制住病情，降低患者发展为中重度感染或死亡的风险。瑞德西韦不直接对已经存在的病毒造成杀伤（几乎所有抗病毒小分子药物都不会对病毒造成直接杀伤）。
6.VV116：口服升级版的抗新冠核苷药物
VV116是君实生物和旺山旺水联合研发的抗新冠口服小分子药物，它的分子结构主要是由沈敬山教授团队研究发现。VV116的作用原理与瑞德西韦类似，是一种以RdRp为靶点的抗病毒药物。
立于瑞德西韦肩膀之上，瑞德西韦和它的母体核苷GS-441524 均体现了抗病毒效果：在 Vero E6 细胞中，GS-441524 的EC50为0.59μM，是非常高效的病毒抑制成分。但是，由于瑞德西韦是注射剂，给药较为不便。若要将其转化为口服药，还需对它的分子结构进行修改，提高口服生物利用度。
VV116 的母体核苷名为 116-N1，与瑞德西韦母体核苷 GS-441524 非常相似，区别在于 116-N1 在吡咯并三嗪（pyrrolotriazine）上引入了氢的同位素氘。由于 GS-441524 容易遭到酶类通过双键氧化和三嗪开环的方式降解，氘代有潜力带来药代动力学的优化。
116-N1 的 EC50约 0.39 ± 0.08 μM，也具有高效的抗病毒效果，但水溶性和脂溶性较低，口服生物利用度较低。因此 116-N1 不适合作为最终的药物结构，还需要将它设计为前药。
酯化能够改善口服生物利用度，因此，116-N1 全酯化后得到了分子 X6。由于 X6 难以晶体化，所以在
进一步筛选 X6 的各种盐后，得到了 X6 氢溴酸盐作为最终的药物结构，也就是 VV116。
临床前试验的PK数据显示 VV116在小鼠和比格犬的口服生物利用度分别达到80%、90%。关键代谢产物 116-N1广泛分布在小鼠的各个器官（包括肠、肺、肾、肝、心脏、脑），覆盖了新冠病毒的主要攻击目标。
临床前试验显示，VV116在肺部的药效具有剂量依赖性特征，主要体现于病毒RNA复制数量及病毒滴度。
与PAXLOVID头对头到达临床终点，有望加速审批。
君实生物于2022年5月23日晚发布公告称，VV116与辉瑞Paxlovid的头对头实验已到达主要临床终点。这项研究是一项针对轻中度新冠患者的多中心、单盲、对照临床 III 期实验（NCT05341609），旨在评价 VV116 对比辉瑞的新冠口服药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）在有效性及安全性上的表现。
在与国家药品评审中心的持续沟通后，确定主要临床终点为“至持续临床恢复的时间”，次要终点包括“28天内进展为重症/危重症或全因死亡的比例”。该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士担任主要研究者，实际入组 822 例患者。
Paxlovid 是目前全球最为热门的新冠口服药，其效果显著。
辉瑞公告的 II/III 期临床实验数据显示，相较于安慰剂，在出现新冠症状 3 天内，服用Paxlovid能够使非住院的高风险新冠患者的住院风险或全因死亡降低 89%，症状出现后 5 天内用药的新冠患者住院风险或全因死亡降低88%。君实生物 VV116开展与 Paxlovid 的头对头实验且成功到达临床终点，说明 VV116 的有效性和安全性已有一定的保障。
根据FDA药物事实陈述（Fact sheet），Paxlovid 的警示内容主要包括：1、药物相互作用；2、过敏；3、肝毒性：使用利托那韦的患者曾出现肝转氨酶升高、肝炎、黄疸等症状；4、HIV-1 药物抗药性：导致 HIV-1 产生对 HIV蛋白酶抑制剂的抵抗性。
相较于 Paxlovid，VV116不需要利托那韦促进药物留存，一定程度上降低了肝毒性。
根据君实生物公众号君实医学的信息，VV116组在这项头对头实验中，中位至持续临床恢复时间较Paxlovid 组更短，达到统计学优效。
这一数据体现了 VV116或许能够更快地缓解新冠引起的症状。对于疾病进展及死亡这一重要的次要终点，两组均未发生病情进展或死亡，一方面得益于Omicron本身重症率较低，另一方面也证明VV116 和 Paxlovid 都具有非常优秀的抗病毒效果。
此外 VV116中位至持续临床恢复时间更短，首次核酸转阴时间相似，相比Paxlovid具有统计学优效趋势。
安全性方面，VV116总体不良事件发生率低于Paxlovid。在这一项与 Paxlovid 头对头的单盲研究开始前，VV116 已经在进行严格的随机双盲实验。
而这一头对头研究，是首次国产新冠小分子口服药挑战辉瑞 Paxlovid，展现了公司对 VV116 的强大信心。
重点公司：君实生物
参考资料：
20220706-中银证券-新冠口服药市场跟踪+瑞德西韦VV116技术分析深度报告：新冠口服药市场可观，科学探究VV116
本报告由研究助理协助资料整理，由投资顾问撰写。九方智投-投顾-陈群-登记编号A0740622090015；