CHESS月评（23年08月·第七十二期）
各位专家同道好，本期CHESS月评（第七十二期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域7篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗3篇）。本期特邀月评专家：上海交通大学医学院附属新华医院超声诊断科董怡教授、江苏省中医院内分泌科周希乔教授、解放军总医院第五医学中心肝病科纪冬教授和太和医院生命科学研究所郭兴荣教授。
1.5-MTHF增强普萘洛尔对肝硬化患者的门静脉降压作用：一项随机安慰剂对照试验
Vukotic R, Di Donato R, Roncarati G, Simoni P, Renzulli M, Gitto S, Schepis F, Villa E, Berzigotti A, Bosch J, Andreone P. 5-MTHF enhances the portal pressure reduction achieved with propranolol in patients with cirrhosis: A randomized placebo-controlled trial. J Hepatol 2023.
β受体阻滞剂通过减少门静脉流入来降低肝静脉压力梯度（HVPG），但并不降低肝内血管阻力。5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）可防止四氢生物蝶呤（BH4）的氧化损失，BH4是内皮型一氧化氮合酶（eNOS）偶联的辅助因子，还能将同型半胱氨酸（tHcy）转化为蛋氨酸，并降解eNOS抑制剂不对称二甲基精氨酸（ADMA）。近日，来自意大利博洛尼亚大学的Vukotic R等人评估了5-MTHF联合普萘洛尔对肝硬化门静脉高压（PH）患者HVPG和一氧化氮（NO）生物利用度指标的影响，相关内容发表在J Hepatol杂志上。
该研究共纳入了60例肝硬化且HVPG≥12 mmHg患者，患者按1：1双盲随机分为5-MTHF+普萘洛尔组或安慰剂+普萘洛尔组，疗程共90 d。治疗结束时再次测定HVPG和NO生物利用度标志物BH4、ADMA和tHcy。
结果显示，各组在临床基线和血流动力学数据以及NO-生物利用度指标上相似。两组患者的HVPG均下降，但5-MTHF+普萘洛尔组的变化幅度明显大于安慰剂+普萘洛尔组［百分比下降，20（29～9） vs. 12.5（22～0），P=0.028］，肝血流无差异。治疗结束时，5-MTHF+普萘洛尔组较安慰剂+普萘洛尔组患者的BH4升高（pg/mL，1101.4±1413.3 vs. 517.1±242.8，P<0.001），ADMA降低（109.3±52.7 vs. 139.9±46.7，P=0.027），tHcy降低（11.0±4.6 vs. 15.4±7.2，P=0.010）。
因此，在肝硬化和门静脉高压患者中，给予5-MTHF可显著提高普萘洛尔对HVPG的降低效果。这种效果似乎是由肝脏微循环中一氧化氮生物利用度的提高所介导。
简评 | 纪冬
解放军总医院第五医学中心肝病科
门静脉高压常见临床表现为脾功能亢进、腹水和上消化道出血，是肝硬化严重的并发症。针对门静脉高压，除了病因治疗外，非选择性β受体阻滞剂（NSBB），如普萘洛尔，是最主要的药物治疗方式，如何进一步提高NSBB的治疗效果是目前的研究热点，主要方向包括联合其他药物，包括缓解一氧化氮（NO）不足的药物，如NO供体、哌唑嗪、抗氧化剂（维生素C、黑巧克力）等，或者是增加NO释放的药物（他汀类和cGMP活化剂）。5-甲基-四氢叶酸（5-MTHF）已被证明可以改善血管内皮功能，增加NO生物利用度和降低氧化应激，理论上也可以降低门静脉高压。
该研究通过严格的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，证明了5-甲基-四氢叶酸可以进一步增强普萘洛尔降低门脉压力的效果，并且不良反应无明显增多。该研究有两个特点，一个是进行了针对这一临床现象进行了初步的机制探索，提示5-MTHF可以增强肝脏微循环中NO生物利用度，从而降低肝脏血管的张力，体现了“从现象到机制”的研究思路，非常严谨；另外一个是使用了有创的HVPG评价门脉压力，虽然难度增大，但研究结论客观。但这是一个概念性研究，样本量较少，导致在ITT分析中联合5-MTHF的优势表现为边缘性P值（P=0.0513），需要通过大样本前瞻性研究加以证实。
2.糖尿病损害代偿期肝硬化患者对非选择性β受体阻滞剂的血流动力学反应，并易导致肝脏失代偿
Paternostro R, Jachs M, Hartl L, Simbrunner B, Scheiner B, Bauer D, Schwabl P, Semmler G, Trauner M, Mandorfer M, Reiberger T. Diabetes impairs the haemodynamic response to non-selective betablockers in compensated cirrhosis and predisposes to hepatic decompensation. Aliment Pharmacol Ther 2023.
非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）可降低代偿期进展性慢性肝病（cACLD）患者肝功能失代偿的风险。cACLD患者中越来越多地合并代谢并发症（MetC）。近日，奥地利维也纳大学的Paternostro R等人探讨了MetC对NSBB血流动力学效应和cACLD肝功能失代偿的影响。相关内容发表在Aliment Pharmacol Ther杂志上。
该回顾性研究纳入了92例cACLD患者（Child-A：n=80，87%；Child-B：n=12，13%）。34例（37%）患者中发现MetC；肥胖19例（20.7%），血脂异常14例（15.2%），糖尿病23例（34.8%）。测量患者在NSBB治疗前或治疗中接受配对肝静脉压力梯度（HVPG）。在随访期间，记录MetC的基线特征（肥胖、血脂异常和糖尿病），以及肝脏失代偿和肝脏相关死亡率。
结果显示，患者中位基线HVPG由18（IQR：15～21）mmHg降至15（IQR：9～12）mmHg。60例（65.2%）患者出现HVPG应答（降低≥10%或≤12 mmHg）。糖尿病（OR：0.35，P=0.021）和较高BMI（OR：0.89/kg-1·m-2，P=0.031）患者获得HVPG应答的可能性较小。在中位随访2.3年（0.5～4.2年）期间，18例（19.5%）患者出现肝功能失代偿。Child-B［校正亚分布风险比，aSHR: 4.3（95% CI：1.5～12.2），P=0.006］、HVPG应答［aSHR：0.3（95%CI：0.1～0.9），P=0.037］和糖尿病［aSHR：2.8（95%CI：1.1～7.2），P=0.036］与肝失代偿独立相关。
因此，在cACLD患者中，糖尿病和较高的BMI会损害HVPG对NSBB的反应。此外，糖尿病独立于Child-B和HVPG应答，增加了肝脏失代偿的风险。
简评丨周希乔
江苏省中医院内分泌科
非选择性受体阻滞剂（NSBBs）治疗被认为是代偿期进展性慢性肝病（cACLD）和临床显著性门静脉高压（CSPH）患者治疗的基石之一，根据报道其治疗有效率在49%～76%。门静脉高压被认为是肝功能失代偿的主要因素。因此，探究NSBBs在一些特殊人群中的治疗效应，探究并明确其治疗盲点和逐步探讨其作用机理，是当前cACLD治疗的热点和难点问题。
本研究通过前瞻性设计和回顾性统计，经过较为严格筛选的小样本多因素筛查，初步证明了糖尿病患者和BMI较高的患者对NSBBs治疗产生HVPG应答的可能性明显降低。此外，通过多因素回归和成分筛选，研究发现糖尿病是在较短时期内发展为肝失代偿的独立危险因素。
此后，本研究的作者们初步对上述结果的机制进行了一些初步探讨。幸运的是，本研究纳入了一些线索指标，包括炎症因子等，这为进一步探讨NSBB干预HVPG的作用机制和糖尿病和肥胖患者抵抗HVPG应答的机制提供了一定思路。
总体而言，本研究抓住了目前的热点临床问题进行研究，探讨了糖尿病和（或）高BMI损害cACLD患者对NSBB治疗的HVPG反应，并论证了糖尿病可以导致更加严重的临床结果——肝功能失代偿。这些结果对指导临床进行有效宣教和个体化干预具有显著意义。此外，本研究更加深远的意义在于警示临床医师，应当通过生活方式干预MASLD的早期治疗，如果患者能够改善肥胖并且不发展为糖尿病，可能会有相当不同的预后。
3.部分血管加压素1a受体激动剂可降低肝硬化合并腹水大鼠的门静脉高压和醛固酮增多症，并诱导强大的利尿剂和利钠素作用
Fernández-Varo G, Jiménez W, Cable E, Ginès P, Harris G, Bukofzer S. Partial vasopressin 1a receptor agonism reduces portal hypertension and hyperaldosteronism and induces a powerful diuretic and natriuretic effect in rats with cirrhosis and ascites. Biomed Pharmacother 2023.
当前，加压素系统已成为降低门静脉高压和减少难治性腹水患者内脏血管舒张的治疗重点。临床可用的血管加压素激动剂受到V1受体优先选择性的限制，V1受体也具有陡峭的浓度-反应曲线，具有过度血管收缩和（或）完全抗利尿作用的潜在风险。OCE-205是一种新型的，选择性的，部分V1a受体激动剂，具有混合激动剂/拮抗剂活性，在治疗剂量下没有V2受体激活。
近日，来自西班牙巴塞罗那的Fernández-Varo G等人评估了OCE-205在不同肝硬化和腹水大鼠模型中的具体作用。在四氯化碳大鼠肝硬化模型中，给予OCE-205可显著降低门静脉高压和高醛固酮增多症，同时具有强大的利尿和利钠作用。这些影响伴随着腹水体积的显著减少。没有证据表明液体超载或钠或水潴留，证实OCE-205缺乏V2受体活性。在第二项使用胆管结扎大鼠腹水模型的研究中，与载药相比，OCE-205显著减少了腹水体积和体重，增加了尿量。第一次给OCE-205后尿钠排泄量明显高于对照组;然而，重复给药超过5天不会导致低钠血症。
因此，在单独的体内模型中，混合激动剂/拮抗剂OCE-205显示出与其已知的作用机制和体外药理学一致的相关和预期的终点结果，没有明显的不良影响或非特异性毒性。
简评丨郭兴荣
太和医院生命科学研究所
靶向血管加压素受体是治疗失代偿期肝硬化和腹水导致的门静脉高压的有效方法，但会引起血管过度收缩和液体滞留等副作用。因此如何降低血管加压素受体激动剂治疗的副作用是改善该疾病预后的关键。
OCE-205是美国FDA最新批准用于治疗肝肾综合征的多肽“孤儿药”，其具有激活和抑制血管加压素1a（V1a）受体的混合活性，在治疗浓度范围内不会激活V2受体，以避免完全激动剂引起过度血管收缩的缺血、液体潴留和过载。提示OCE-205可能是治疗失代偿期肝硬化和腹水安全和有效药物。
此研究评估OCE-205在CCL4诱导肝硬化和胆管结扎诱导腹水两种大鼠模型中作用，它可有效收缩血管降低门静脉高压和醛固酮增多症，并具有很好利尿和利钠作用；同时，也没有发现明显的不良作用或非特异性毒性。以上结果表明这种新型多肽OCE-205能有效治疗大鼠难治性腹水，然而该药物在临床患者治疗效果还需要深入研究。
4.基于超声造影剂微泡亚谐波散射的门静脉压力估计和门静脉高压判别
Xu G, Wang Y, Lu H, Li C, Huang L, Su M, Yang H, Li D, Qiu W, Sun M, Yang J, Mao Y, Li F. Portal vein pressure estimation and portal hypertension discrimination based on subharmonic scattering of ultrasound contrast agent microbubbles. IEEE Trans Biomed Eng 2023.
实时门静脉压力（PVP）的采集对于门静脉高压（PH）的鉴别、监测疾病进展和选择治疗方案非常重要。迄今为止，无论是侵入性的还是非侵入性的PVP评估方法，稳定性和敏感性都较差。近日，来自我国的Gang Xu等人采用新的超声仪器测量了PVP，相关内容发表在IEEE Trans Biomed Eng杂志上。
研究者在体内外探索超声造影剂SonoVue微泡在声压和局部环境压力下的亚谐波特性，并在门静脉结扎或栓塞诱导PH的犬模型中获得了满意的PVP测量结果。
结果显示，体外实验中，声压为523 kPa和563 kPa时，SonoVue微泡亚谐波振幅与环境压力的相关性最高（r值为-0.993~-0.993，P<0.05）。在使用微泡作为压力传感器的研究中，绝对亚谐波振幅与PVP（10.7 ~ 35.4 mmHg）的相关系数最高（r值为-0.819 ~ -0.918）。PH（>16 mmHg）的诊断能力也达到了较高水平（563 kPa，敏感度：93.3%，特异度：91.7%，准确度： 92.6%）。
因此，与现有研究相比，该研究提出了一种在体内模型中具有高准确度、灵敏度和特异度的PVP测量方法。但尚需在未来评估该技术在临床实践中的可行性。
简评丨董怡
上海交通大学医学院附属新华医院超声诊断科
门静脉压力评估门静脉高压具有一定侵入性。近年来，超声造影剂的非线性特性和临床应用受到广泛关注。造影剂微气泡在超声的作用下可产生非线性振动，在大于200 kPa的声压下产生的次谐波信号变化最大，信噪比和对比分辨率高，可用于成像系统中。在造影剂的选用方面，采用Sonazoid的超声次谐波造影技术（subharmonic aided pressure estimation，SHAPE）是目前无创诊断门静脉高压的最具潜力方法之一。既往报道显示，采用超声造影剂SonoVue可作为SHAPE的替代方法用于无创评估门静脉高压。
本研究构建了体外和体内动物门静脉高压模型，采用SonoVue次谐波成像评估门脉压力，其结果具有显著的准确度、灵敏度和特异度，验证了次谐波振幅与门静脉压力之间存在良好的线性关系。次谐波信号还受造影剂微泡的大小和均匀性、初始表面张力、检测深度、脉冲形状和周期等因素影响。在未来真实世界的临床研究中，还需不断调试和验证SHAPE的可行性和临床价值。
5.血小板功能随着肝硬化和门静脉高压严重程度的增加而下降
Brusilovskaya K, Hofer BS, Simbrunner B, Eichelberger B, Lee S, Bauer DJM, Mandorfer M, Schwabl P, Panzer S, Reiberger T, Gremmel T. Platelet Function Decreases with Increasing Severity of Liver Cirrhosis and Portal Hypertension-A Prospective Study. Thromb Haemost 2023.
肝硬化患者增加了出血和血栓形成的风险。近日，来自奥地利维也纳大学的Brusilovskaya K等人研究了Child-Pugh分期（CPSs）和门静脉高压（PH）不同严重程度对血小板活化的影响。相关内容发表在Thromb Haemost杂志上。
该前瞻性研究共纳入110例肝硬化患者。评估患者的CPS和肝静脉压梯度（HVPG）。用蛋白酶激活受体（PAR）-1（凝血酶受体激活肽，TRAP）和PAR-4（AYPGKF）激动剂、肾上腺素和脂多糖（LPS）刺激前后，通过流式细胞术检测血小板表面p-选择素和活化糖蛋白（GP）IIb/IIIa的表达。
结果发现，血小板计数在不同CPS中相似，但随着PH严重程度的增加而降低。与CPS-A患者相比，CPS-B/C患者血小板中p-选择素和活化的GPIIb/IIIa在TRAP和AYPGKF作用下的表达显著降低（P值均<0.05）。CPS-C患者在肾上腺素和LPS刺激下血小板p-选择素的表达降低，而CPS-B/C患者在这些激动剂刺激下活化的GPIIb/IIIa表达降低（P值均< 0.05）。关于PH严重程度，在HVPG≥20 mmHg的患者中，p-选择素和激活的GPIIb/IIIa对AYPGKF的反应较低（P<0.001与HVPG<10 mmHg相比）。同样，TRAP刺激后HVPG≥20 mmHg患者激活的GPIIb/IIIa较低（P<0.01 vs. HVPG <10 mmHg）。CPS-B/C和HVPG≥20 mmHg患者在凝血酶受体（PAR-1/PAR-4）刺激后，血小板表面p -选择素和活化GPIIb/IIIa的表达降低，同时这些患者的抗凝血酶III水平降低（P值均<0.05）。总体而言，PAR-1和par -4介导的血小板活化与抗凝血酶III水平相关（P<0.001）。
因此，血小板反应性随着肝硬化和PH的加重而降低，但可能被较低的抗凝血酶III水平所抵消。
简评丨纪冬
解放军总医院第五医学中心肝病科
慢性肝病表现出复杂的止血和凝血功能的改变，而血小板是凝血系统重要的组成因素，而其在肝硬化患者中的作用尤其重要，血小板数量在肝硬化中通常是减少的，临床比较关注，但血小板功能变化与肝硬化门静脉高压互相影响的研究较少。该研究通过前瞻性研究，以HVPG这一金标准评价门静脉高压的严重程度，并使用流式细胞术分析了对不同激动剂的血小板活化反应功能，表明血小板的反应性是随着肝硬化和门静脉高压的加重而降低，但可能会被低水平的抗凝血酶III所拮抗，这个发现有助于更加深入的理解门静脉高压的发生机制，并且也可能会形成一种新的降低门静脉高压、治疗上消化道出血的治疗策略。该研究也存在不足之处，纳入的研究对象病因不一致，可能对血小板功能产生不同的影响，没有纳入病情较重的患者，存在一定的选择偏倚，无论如何，该研究是很有临床意义的。
6.超声、计算机断层血管造影和门静脉造影在先天性肝外门静脉系统分流手术结扎中的诊断和监测价值
Feng W, Zhang JS, Tao R, Ma Y. Diagnostic and monitoring value of ultrasound, computed tomography angiography, and portal venography in surgical ligation of congenital extrahepatic portosystemic shunts. Eur J Radiol 2023.
近日，来自我国首都儿科研究所的Feng W等人探讨了超声（US）、CT血管造影（CTA）和门静脉造影在儿童先天性肝外门静脉分流（CEPS）结扎中的诊断和监测价值，相关内容发表在Eur J Radiol杂志上。
该回顾性研究，分析了15例CEPS患儿的影像学检查结果。记录分流闭塞前门静脉的发育情况、分流位置、门静脉压力、主要症状、门静脉主干直径、分流闭塞后继发血栓的位置。分流闭塞后通过门静脉造影进行最终分类诊断，并使用Cohen’s kappa计算在诊断门静脉发育方面与其他成像检查的一致性。
结果显示，与分流闭塞后门静脉造影相比，US、CTA和分流闭塞前门静脉造影显示的肝门静脉发育的一致性较差（Kappa值0.091～0.194，P>0.05）。6例患者在暂时性闭塞试验中出现门静脉高压（40～48 cmH2O），US显示分流结扎后门静脉逐渐扩张。8例血便病患者行肠系膜下静脉（IMV）-髂静脉（IV）分流术。术后继发IMV血栓8例，继发脾静脉血栓4例。
因此，门静脉造影加闭塞试验对准确评估CEPS中门静脉的发育具有重要意义。在闭塞试验前诊断为门静脉缺失或发育不全的患者需要行部分分流结扎术，以避免严重的门静脉高压。分流闭塞后，US可有效监测门静脉扩张，US和CTA均可监测继发性血栓。IMV-IV分流可引起便血，并容易在闭塞后形成继发血栓。
简评丨董怡
上海交通大学医学院附属新华医院超声诊断科
儿童先天性肝外门体分流是罕见的先天性门静脉系统畸形，以门静脉血流部分或全部绕过肝脏而通过异常分流通道进入体循环为特点。超声检查因无创的优势，成为评估先天性肝外门体分流术的首选成像方式，主要表现为肝内门静脉血流信号减弱或缺失，肝动脉肥大，肝实质内局灶性病变等。目前关于超声监测肝外门体分流的详细而全面的研究报道甚少，且多为个案报道。
CT血管造影术可用于进一步评估较小的门体系统分流、评估副反应。但是，近年来的研究发现，部分仅通过影像学检查被诊断为Ⅰ型的先天性肝外门体分流患者，在利用球囊试验性闭塞分流血管后进行造影，均可发现残存肝内门静脉细小分支。因为Ⅰ型先天性肝外门体分流患者目前唯一的治疗手段是肝移植，故准确评估肝内门静脉的存在及通畅与否极为关键。
该研究结合了影像学技术和门静脉压力测量，对15名患儿进行了回顾性研究。该研究结果显示同时应用三种成像方法对提高诊断准确有益，并提示试验性闭塞分流血管后进行造影对于准确评估先天性肝外门体分流的门静脉结构和指导治疗方式的选择至关重要。与此同时，结合超声和CT血管造影术还可有效监测门静脉扩张和继发性血栓的形成。
7.双重血管紧张素受体和奈普利辛抑制剂通过扩张外周血管和降低全身动脉压降低肝硬化大鼠的门静脉压力
Pun CK, Chang CC, Chuang CL, Huang HC, Hsu SJ, Huang YH, Hou MC, Lee FY. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibitor reduced portal pressure through peripheral vasodilatation and decreasing systemic arterial pressure in cirrhotic rats. J Chin Med Assoc 2023.
门静脉高压随着肝硬化的进展而发展。利钠肽可降低门静脉压力，但同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。血管紧张素受体-神经利尿素抑制剂（ARNIs）上调利钠肽，并避免RAAS激活的不良影响。ARNIs可降低肝前性门静脉高压大鼠的门静脉压力，肝前门静脉高压的肝损伤相对较小。近日，来自我国台湾的Pun CK探讨了ARNI对肝硬化和门静脉高压大鼠的影响，相关内容发表在J Chin Med Assoc杂志上。
研究者对雄性Sprague-Dawley大鼠行胆总管结扎术，诱导肝硬化和门静脉高压。假手术大鼠作为对照。所有大鼠随机分为三组，分别给予蒸馏水（载体）、LCZ696（ARNI）或缬沙坦治疗4周。治疗后评估门静脉高压及相关紊乱。
结果发现，肝硬化大鼠出现门静脉高压和高动力循环。在肝硬化和门静脉高压大鼠中，LCZ696和缬沙坦均能降低门静脉高压、平均动脉压和全身血管阻力。门静脉压的降低与动脉压和全身血管阻力的降低高度相关。肝、内脏和门静脉侧枝系统的血流没有改变。LCZ696对肝损伤及血浆细胞因子水平无显著影响。肝纤维化和内脏血管生成未受影响。
因此，ARNI治疗对肝硬化门静脉高压大鼠具有外周血管舒张、降低全身动脉压的降门静脉压作用。但在肝硬化患者中使用ARNIs时应谨慎。
简评丨郭兴荣
太和医院生命科学研究所
降低门静脉压力可改善肝硬化患者预后。RAAS系统在门静脉高压中起着重要作用，但是RAAS抑制剂会导致全身动脉低血压和血液动力学异常等副作用。因此，不建议单独使用RAAS抑制剂治疗门静脉高压。
ARNI是一类新型治疗心力衰竭的药物，它可同时调节RAAS和NP，所以ARNI和RAAS抑制剂的组合可激活NP并同时避免RAAS激活的不良影响。LCZ696是由Valsartan 和 Sacubitril组成的ARNI复合物。虽然有报道LCZ696可降低大鼠的肝前性门静脉的压力，但ARNI在治疗肝硬化导致的门静脉高压中作用尚不清楚。
此研究分析ARNI复合物LCZ696治疗胆总管结扎诱导肝硬化大鼠门静脉高压，结果显示两种药物均是通过增加外周血管舒张来降低肝硬化引起门静脉高压，这会导致不良副作用。所以该研究为临床实践提供了重要的指导--需要慎重选择ARNI在治疗肝硬化诱导门静脉高压。