免疫检查点抑制剂的风湿性免疫相关不良反应与治疗
来源：肿瘤防治研究杂志,2020年,第47卷第11期
张雪,李大可
作者单位：450000 济南，山东省中医院风湿免疫科
2020,47(11):894-899.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2020.20.0164
【摘要】免疫检查点抑制剂(ICIs)在癌症治疗中显示出较好的疗效，但随着ICIs的快速应用，免疫相关不良事件(irAE)也越来越引起人们的关注。几乎全身器官皆可发生irAE，但风湿性irAE似乎具有不同的临床特征。本文就ICIs治疗引起的风湿性irAE的流行病学、临床特征及管理原则进行综述，并探讨其可能的潜在致病机制。
【关键词】免疫检查点抑制剂；免疫相关不良反应；风湿性疾病
引言
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)极大的改变了肿瘤的治疗。通过阻断阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和程序性死亡配体-1(PD-L1)等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，诱导T细胞活化，从而增强其抗肿瘤反应，显著延长了肿瘤患者的生存期<1>。虽然ICIs治疗增强了抗肿瘤免疫反应，但也破坏了自身免疫耐受性，导致了一系列免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAE)的发生。irAE可以作为单一毒性发生，也可以多个联合发生，其发生似乎与免疫激活相关，值得注意的是几乎所有器官都可以发生irAE。风湿性irAE的报道较少，且诊断和治疗具有挑战性，发病特征也异于其他器官和系统，故本综述将描述常见风湿性irAE的临床特征、流行病学及相关管理措施，并探讨其可能的发病机制，提高临床医生的认识，做到早期识别及时干预，改善患者预后。
1、风湿性irAE
ICIs治疗可以引起几乎所有主要的风湿性疾病的发生，包括炎性关节炎、肌炎、血管炎和硬皮病。风湿性irAE类似于经典风湿性疾病，但有一定的差异性。
1.1 流行病学
风湿性irAE的真实发病率是不确定的，依据目前的研究报告其发病率低于其他类型irAE，但普遍认为其发病率被低估。依据肿瘤学临床试验不良事件报告关节炎可以编码为关节痛、关节炎、关节肿胀或四肢疼痛，编码的不一致性增加了研究的困难性<2>。如临床实验中有的患者被编码为“关节痛”，但需要皮质类固醇治疗，有可能实际上是炎性关节炎，而不仅仅是单纯关节痛。某些肿瘤患者同时接受糖皮质激素治疗，可能掩盖了部分风湿性症状。此外大多数风湿性irAE症状较轻，不会导致死亡或住院，未被转诊至风湿科接受治疗。风湿性irAE可能在患者开始ICIs治疗后长达2年后发生<3>，甚至在停止治疗后发生，导致部分风湿性症状未被记录。肿瘤学和风湿学对不良事件的分级系统不同<4>，具有重大功能影响(如限制日常生活中的器械活动)的肌肉骨骼事件可能只是肿瘤学使用的不良事件通用术语标准(CTCAE)系统的2级事件，而在一些临床试验中只包括3级以上不良反应事件。大部分的临床试验只限制于几种或一种免疫检查点抑制剂，而非所有的ICIs，且只关注几种特定的irAE，导致了有关风湿性irAE信息的缺失。因此还需要更多的工作来确定风湿性irAE的发病率，以便了解风湿性irAE的出现频率，更好的评估风险。
1.2 临床表现
1.2.1 炎性关节炎
炎性关节炎是最常见的风湿性irAE之一，大小关节均可累及，表现为单关节炎、附加性关节炎或严重的多发性关节炎。严重的和侵蚀性的关节炎，需要多种免疫抑制剂(如TNF抑制剂<5>或IL-6受体抑制剂<6>；关节症状较轻者，小剂量皮质类固醇或非类固醇抗炎药就可以缓解。大多数irAE在免疫治疗停止后1~2月可缓解<7>，而风湿性irAE的肌肉骨骼症状的持续时间更长，一项研究表明停止免疫治疗后的平均症状持续时间为9月<8>。部分患者临床表现类似于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)，以对称性小关节炎为主<9>，但患者血清中的类风湿因子(RF)或抗瓜氨酸蛋白抗体(CCP)大多为阴性，早期侵蚀更为明显，且无明显的性别差异。部分患者预先存在抗CCP抗体，接受免疫治疗后发展为RA，且部分患者一级亲属有RA病史，并最终发展为RA表型，且免疫治疗与其关节症状出现的间隔时间更短，因此遗传相关因素可能在诱导关节炎的发病形式上发挥了重要作用。部分患者类似于脊柱关节炎<9>，可出现炎性背痛、末端炎和指炎以及以大关节受累为主的单或多关节炎，部分患者类似于反应性关节炎，伴发尿道炎和结膜炎等关节外表现<8>，但不同的是HLA-B27多为阴性。痛风性关节炎未见报告，其中一例患者关节滑液分析可见尿酸单钠结晶，但以多关节受累为主，对秋水仙碱无效，且需要大剂量糖皮质激素控制症状，最终排除<10>。大多数炎性关节炎患者MRI和肌肉骨骼超声成像显示有糜烂性疾病、腱鞘炎、多普勒阳性滑膜炎和关节积液等。对持续存在的快速侵蚀及破坏严重的疾病需警惕原发癌症转移。
1.2.2 干燥综合征
干燥综合征<11>以口干为主要症状，伴有或不伴有眼干，多急性发作并严重影响患者的生活质量。类似于经典干燥综合征，增加唾液酸分泌的药物可以缓解口干的症状。但大多数患者抗Ro或抗SSA/SSB抗体为阴性，不伴发腮腺炎，但在个别患者中，抗SSA/SSB抗体及抗ANA抗体为阳性，且伴有腮腺肿胀<12>。部分患者常合并其他类型的irAE，如间质性肾炎及结肠炎等。
1.2.3 炎性肌病
治疗相关炎性肌病也有报告<13>，临床表现类似于多发性肌炎，以近端肌肉受累为主，主要表现为肌肉疼痛及肌肉无力，严重者呼吸肌及心肌受累，可导致死亡，血清肌酸激酶往往比正常升高10倍或更多，但血清学检查提示特异性肌炎抗体多为阴性。肌肉活检表现与多发性肌炎或免疫介导的坏死性肌病一致，主要表现为局灶坏死性的肌病，并有大量的巨噬细胞和T细胞的浸润<14>。不同于其他irAE，静脉注射免疫球蛋白治疗对于炎性肌病患者可能效果不佳，有文献报道了2例PD-1抑制剂nivolumab治疗相关的单纯性肌炎患者在接受静脉注射免疫球蛋白治疗后病情迅速恶化至危象。少数ICIs治疗相关的炎性肌病患者还会合并重症肌无力或炎性筋膜炎<15>。重症肌无力与炎性肌病都会出现四肢和颈部肌肉无力和吞咽困难等临床症状，较难鉴别。因此要注意询问患者的肌肉疼痛情况并在治疗前后监测血清肌酸激酶水平。临床工作中部分患者血清学检查肌酸激酶升高，但患者并无明显肌肉无力及疼痛症状，也提示对于使用ICIs治疗的患者，检测血清肌酶是必要的。皮肌炎相关皮疹变化少见，一项病例报告了一例转移性黑色素瘤患者首次使用Ipilimumab两周后出现面部、上胸部、后颈部、上背部和大腿外侧出现红斑和瘙痒性皮疹，并逐渐出现近端肌肉无力和血清肌酶升高，最终被确诊为皮肌炎<16>。
1.2.4 风湿性多肌痛与巨细胞动脉炎
目前有文献报道<9,13>，ICIs治疗导致的风湿性多肌痛其临床表现及影像学表现类似于经典风湿性多肌痛，包括涉及肩膀、髋部及下肢和颈部的疼痛和僵硬，并伴有严重的晨僵，但患者的炎性指标不一定升高，且部分患者对小剂量激素反应不佳。巨细胞动脉炎的主要症状包括头痛、颞动脉触痛、下肢间歇性跛行、视力下降、复视、一过性眩晕等<17>，其颞动脉病理检查类似于经典巨细胞动脉炎，主要表现为活动性动脉炎、内板弹力层破裂和内膜增生<18>。
1.2.5 其他类型的结缔组织病
Barbosa报道了2例使用Pembrolizumab(一种人源化抗PD-1抗体)治疗转移性黑色素瘤发生硬皮病的患者，一例弥漫性，一例呈局限性<19>。有研究<20>报道了一例转移性黑色素瘤患者使用Pembrolizumab治疗后出现嗜酸性筋膜炎和急性脑病毒性，需要注意的是其皮肤变化可能会被误认为硬皮病。此外偶有一些涉及中枢神经系统<21>、子宫<22>和视网膜<23>的单器官血管炎的报道。Fadel等报道了一例Ipilimumab诱导的狼疮性肾炎病例<24>，该患者患有基础肾脏疾病且存在抗双链DNA抗体，停止Ipilimumab治疗并予皮质类固醇治疗后好转。
2、既往有风湿性疾病患者与ICIs治疗
ICIs治疗给风湿科临床医生和肿瘤科医生带来了一系列紧迫的问题。然而这些问题不仅限于风湿性irAEs，还涉及既往有风湿性疾病的患者。既往患有风湿性疾病是否是ICIs治疗或其他形式的癌症免疫治疗的禁忌这一问题需要解答。
2.1 基础性风湿疾病的复发与加重
出于对潜在毒性和疗效降低的担忧，既往患有风湿性疾病患者被排除在前瞻性随机试验之外，大部分信息主要来自一些回顾性病例研究以及荟萃分析结果<25-33>。高达50%患者接受ICIs治疗期间经历了基础性风湿疾病的恶化及爆发性发作，症状与以前类似，但一些患者也产生了一些新的疾病特征，比如伴有手部受累的多发性肌炎<25>。此外，一项小型前瞻性研究显示，与既往无风湿性疾病患者相比，既往有风湿性疾病患者出现新的irAEs的可能性更大，并且出现此类并发症的时间更早<29>。这些irAEs大多可以控制，免疫抑制治疗特别是糖皮质激素治疗有效，严重者需要永久停用ICIs治疗，否则会死于免疫毒性，大多数患者从ICIs治疗中受益。既往有风湿性疾病患者使用Ipilimumab(CTLA-4抑制剂)的irAEs的发生率相对较高，且免疫毒性更为严重，由于毒性，永久停用ICIs治疗的比率也更高<30-31>。在接受Ipilimumab治疗时，相当比例的患者处于基线全身免疫治疗状态，这表明严重的自身免疫性疾病产生了不利的影响。但也有研究显示PD-1/PD-L1抑制剂<25-28>的毒性和永久停药率与无自身免疫性疾病的患者相当，这可能与接受PD-1抑制剂治疗的大多数患者以轻型非危及生命的自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮癣和甲状腺炎等)为主，而危及生命的重型免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、重症肌无力和血管炎)包含数量较少有关。虽然类风湿性关节炎和牛皮癣更为常见，但这些疾病的恶化通常与高死亡率无关，相比之下，像重症肌无力这样的疾病住院时间较长，且死亡率较高。这些病例系列包括了不同类型的癌症与自身免疫性疾病，很难就特定疾病的安全性得出结论。因此既往有风湿疾病的患者接受ICIs治疗时需密切检测风湿性疾病的活动情况，并警惕新发irAEs的产生。
2.2 免疫抑制治疗与ICIs治疗的抗肿瘤反应
对于使用常规或生物改善病情抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)治疗的原有风湿病患者以及需要DMARDs或其他免疫抑制剂治疗的风湿性irAEs患者来说，同时进行免疫抑制或免疫调节治疗可能会降低ICIs的疗效。应用类固醇药物治疗irAEs相关的回顾性研究分析没有提供关于肿瘤动力学的不良影响证据<32>。一项应用Ipilimumab治疗无自身免疫性疾病的黑色素瘤患者的回顾性研究显示，患者的总生存率与治疗失败时间与irAEs的产生及全身类固醇治疗无关<33>。然而另一项分析显示，与使用泼尼松剂量 < 10 mg/d的NSCLC患者相比，使用剂量 > 10 mg/d的患者缓解率、无进展存活率和总存活率较低<34>。Menzies等<28>报告在启动ICIs治疗时因自身免疫状况接受基线免疫抑制治疗的患者自身免疫疾病恶化的发生率更高。Tison等<25>也注意到了类似的趋势，ICIs治疗开始时接受基础免疫治疗的患者无进展生存期也较短。Leonardi等<26>的研究认为使用类固醇的毒性与无进展生存期或总体生存期没有相关性。目前关于免疫抑制疗法进行irAEs管理和治疗的数据主要集中于类固醇类药物，关于其他DMARDs药物的数据很少。一项关于晚期黑色素瘤患者因irAEs而停用ICIs治疗的疗效和安全性评估研究<34>显示因irAEs中止治疗的患者和未中止治疗的患者在总生存率、肿瘤应答率及无进展生存期方面无明显差异，且运用英夫利昔单抗管理irAEs对ICIs疗效无影响，这表明TNF抑制剂是相对安全的。一些数据也表明炎性关节炎患者对传统的DMARDs耐受性较好<26>，控制病情的同时保留了免疫疗法的抗肿瘤效果。对于一些病情严重的慢性患者，长期应用大剂量免疫抑制或非TNF抑制剂生物治疗的安全性及有效性尚不清楚，需要更多的大规模、前瞻性的研究来进一步评估免疫抑制剂治疗对ICIs治疗的影响。
3、风湿性irAE的管理
ICIs治疗是一把双刃剑，患者和临床医生必须权衡免疫相关不良事件的风险和抗肿瘤效应的益处。风湿性irAE的治疗需要与风湿科医生相互合作，以探讨最佳的治疗方案。对于疑似风湿性irAE的患者，应尽早转诊至风湿科治疗，对于促进早期诊断和治疗具有重要意义。一旦发生风湿性免疫不良事件，风湿科医生需与肿瘤科医生共同决定进一步的ICIs治疗，目前有研究提示，出现风湿性irAEs的患者预后相对较好，即使因irAEs停止治疗，患者仍能从中受益<34>，故如果风湿性irAE临床症状较轻微且肿瘤治疗有效，可考虑继续ICIs治疗。如果出现严重不良反应，则需永久停止ICIs治疗<35>。风湿性irAE的治疗取决于事件的严重程度、涉及的器官系统和已知的相关风湿病诊疗方法。irAE可能在ICIs治疗开始后很长一段时间，甚至在ICIs治疗停止后很长一段时间发生，风湿科和肿瘤科医生制定有效的长期的随访计划。美国肿瘤临床学会(ASCO)制定了炎性关节炎及炎性肌病具体管理措施，而其他的风湿性irAE未涉及。
对于炎性关节炎患者，症状轻微或仅涉及一个关节，可予非甾体类抗炎药(NSAIDs)或类固醇关节腔内局部灌注治疗<36>，若NSAIDs药物无效，则可考虑予小剂量糖皮质激素(相当于泼尼松每天10~20 mg口服)；中等程度炎性关节炎患者，泼尼松≥20 mg每天口服，并可考虑联合应用改善病情抗风湿药物(DMARDs)治疗；而对于有严重关节炎且存在糜烂症状的患者，则需进一步增加强的松剂量(> 40毫克/天)，必要时可应用生物制剂TNF抑制剂<5>或者白介素-6(interleukin-6, IL-6)受体抗体<6>。炎性肌病患者，需完善相关风湿病学及神经病学检查如肌力及皮肤活检以明确诊断；肌肉无力是肌炎最为典型的症状，而不是疼痛，同时需血液检测CK、转氨酶(AST、ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、ESR、CRP等以评估肌炎，肌钙蛋白评估心肌受累，必要时可行超声心动图；当不能明确诊断且怀疑重症肌无力时应考虑肌电图、MRI、或肌肉活检以明确诊断。治疗方面以糖皮质激素为主，依据肌肉受累情况，初始剂量可考虑为泼尼松或等效剂量为0.5~1 mg/kg，如果症状继续恶化，激素用量应加至1~2 mg/kg，如出现呼吸困难、吞咽困难等严重情况时则需大剂量的糖皮质激素冲击治疗，并可联合丙种免疫球蛋白静脉滴注或者血浆置换，症状及实验室检查结果仍没有改善或恶化，可联合其他免疫抑制剂治疗<37-39>。
基于既往有限的回顾性研究数据，对于既往风湿疾病病情控制不佳或者合并重要脏器损伤的免疫炎性疾病的患者在启动ICIs治疗时需谨慎考虑，这些患者一旦出现免疫毒性将难以管理。启动ICIs治疗后疾病复发或加重者，首先应暂停ICIs治疗，风湿病方面的治疗应依据传统风湿病的治疗原则，根据患者严重程度及脏器受累情况选择免疫治疗方案。
4、irAE的潜在发病机制
无论风湿性或非风湿性irAE的研究大多以临床观察为主，其潜在的免疫机制研究很少。到目前为止，大多数irAE的研究都没有检测到特征性自身抗体、经典的HLA关联或其他特发性疾病的生物标志物<40>。irAE的致病机制仍不清楚，该领域仍需进一步研究。然而目前认为以下几种发病机制有助于irAE(特别是风湿性irAE)的发生。
4.1 免疫检查点阻断引起的免疫激活
免疫检查点是公认的免疫反应负调节因子，在维持免疫耐受方面发挥着重要作用，保护宿主免受自身免疫和自身炎性疾病的侵袭<41>。在一些动物实验研究中，CTLA4和PD-1的基因敲除小鼠发生了不同程度的自身免疫性和自体炎性疾病<42>。免疫检查点的异常表达及功能障碍与自身免疫疾病的发生和疾病活动度相关。有研究表明PD-1抑制信号下调可能与类风湿关节炎<43>及巨细胞动脉炎<44>的发病相关。且一项关于多种免疫疾病(包括系统性红斑狼疮及ANCA相关性血管炎等)的研究<45>表明疾病低活动度与T细胞耗竭相关。PD-1主要在效应阶段发挥作用，其表达与T细胞耗竭<46>有关。ICIs治疗促进耗竭性T细胞表型向效应性细胞表型转换，在提高抗肿瘤效应的同时，也增加了T细胞对正常组织的反应性。
4.2 预先存在的无症状的自身免疫性疾病
一些患者在ICIs治疗之前预先存在疾病相关自身抗体，但没有相应的临床症状，随后发展为器官特异性irAE。众所周知，抗环瓜氨酸抗体(CCP)在RA临床发作多年前就可检测到。部分接受ICIs治疗前血清抗CCP阳性的患者在接触治疗后急性发作，特别是使用抗PD-1药物<9>。类似例子在重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性甲状腺疾病中均有描述。但有研究表明与自身免疫性疾病相关的先前存在的自身抗体和单核苷酸多态性(SNPs)分析无法识别irAE风险<47>。
4.3 表位扩散
由免疫治疗诱导的炎性反应和肿瘤溶解引起的表位扩散(ES)也可能导致irAEs的发生。ES指的是招募额外的T细胞，并对与原效应T细胞识别的主要表位不同且无交叉反应的表位产生免疫反应<48>。能够识别肿瘤细胞表面抗原(如肿瘤细胞上过度表达的新抗原或抗原)的T细胞可诱导肿瘤细胞分泌细胞因子以杀伤肿瘤细胞，但这也会导致未转化的旁观者细胞死亡。抗原呈递细胞(如树突状细胞、巨噬细胞和B细胞)摄取肿瘤细胞以及旁观细胞释放的抗原，并迁移至淋巴结。在淋巴结中，激活的抗原呈递细胞呈递肿瘤抗原和来自旁观者细胞的抗原启动第二次的免疫反应，导致额外的肿瘤破坏和对正常组织的非靶点破坏。新抗原或共享抗原的交叉呈递可能会导致接受CPI治疗患者失去耐受性并导致irAE的发生。两名黑色素瘤患者应用Ipilimumab和Nivolumab联合疗法而导致爆发性心肌炎的研究表明，肿瘤和健康组织共有的表位可能与爆发性心肌炎的产生有关，两名肿瘤患者都表达了丰富的肌肉特异性抗原<49>。这一机制还需进一步研究来确定是否有助于其他器官irAE的产生。
5、结语
免疫检查点抑制剂翻开了肿瘤治疗的新篇章，随着ICIs疗法的广泛应用，也伴随着一系列新的免疫相关不良反应的发生，给包括风湿科在内的临床医生带来了很多的挑战，但同时也成为风湿科医生必须探讨的新的研究领域。对这一领域及早了解，提高认识，做到早期识别、及时干预方可更好地服务于患者。
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